Leyendas en la Peninsula Iberica (La Serrana de la Vera [II])

La ciudad tenía entonces derecho a voto en las Cortes de Castilla, siendo prueba de ello el envío de dos procuradores a las cortes realizadas en Madrid en 1391. El siglo XV fue un período clave de la historia de la ciudad, durante el cual los comportamientos feudalizantes de la Edad Media dieron lugar al final del estatuto de realengo y al consiguiente establecimiento de una jurisdicción de señorío. En 1442 el rey Juan II de Castilla dio la ciudad a la familia de los Estúñigas o Zúñigas, concediendo a Pedro de Zuñiga, el título de Conde de Plasencia. Al pasar a señorío, Plasencia perdió el derecho de voto en las Cortes. En 1446, por deseo de su obispo, el cardenal Juan Carvajal, se crearon en la ciudad unos estudios de Humanidades, que fueron los primeros estudios generales de rango universitario que existieron en lo que hoy es Extremadura.
En la segunda mitad del siglo XV, Plasencia tuvo cierta participación en los conflictos bélicos relacionados con el acceso al trono. El rey Enrique IV fue depuesto en la ciudad el 27 de abril de 1465 como soberano de Castilla. Más tarde, el Conde de Plasencia tomó parte activa en la "Farsa de Avila" arrebatando la espada, símbolo de la justicia, a la estatua de madera que representaba al rey castellano y proclamando como tal al Infante Alfonso. Posteriormente, la reina de Castilla, Juana la Beltraneja y Alfonso V de Portugal se casaron el 29 de mayo de 1475 en la "Casa de las Argollas", donde fueron proclamados reyes de Castilla y Portugal.

En junio de 1488, el Duque falleció y le sucedió su nieto Álvaro de Zuñiga y Pérez de Gúzman. La nobleza placentina aprovechó la ocasión para levantarse en armas contra los Zúñiga y recuperar de este modo el poder que detentaban anteriormente sobre la ciudad y sobre las rentas de las tierras que dependían de la misma. Los sublevados fueron apoyados por los Reyes Católicos, que revocaron la donación hecha por Juan II, argumentando que había sido excesiva y contra su voluntad. La revuelta triunfó y el estatuto de realengo fue repuesto, siendo ratificado el 20 de octubre de 1488 en las puertas de la catedral, con la presencia de Fernando "el Católico", que juró defender siempre los fueros y la libertad de Plasencia

Entre 1520 y 1522, durante la Guerra de las Comunidades de Castilla, Plasencia participó de parte del bando comunero, consiguiendo instaurar una comunidad en Plasencia pero ésta se vio mermada por la cercanía de núcleos realistas cercanos, como Ciudad Rodrigo o Cáceres.
Entre 1528 y 1531 residió en Plasencia el compositor Cristóbal de Morales, que desempeñó allí el cargo de "maestro de capilla"

Plasencia tuvo cierta importancia también durante la conquista americana. En 1539, una expedición financiada por el obispo Gutierre de Vargas Carvajal fue al Estrecho de Magallanes. Uno de los barcos de la expedición, dirigido por Alonso de Camargo, consiguió cruzar el estrecho.
 En 1573, el obispo placentino Pedro Ponce de León donó al Monasterio de El Escorial parte de su biblioteca, entre cuyas obras se encontraba entre otras el "Códice Enilianense" procedente del procedente del monasterio de San Millán de la Cogolla. En 1665, otro obispo, Diego de Arce y Reinoso, tenía en el momento de su fallecimiento una biblioteca de 3880 obras en 10 000 volúmenes.