La historia de este edificio comienza en 1587, cuando Felipe II, decide construir un gran hospital para hombres, inicialmente estuvo ubicado en la Carrera de San Jerónimo junto al convento de los Capuchinos del Prado en lo que entonces eran las afueras de Madrid para evitar los contagios que entonces existían. En 1603, se traslada un poco más abajo, al sur de la calle Atocha, concretamente al edificio destinado a albergue de pobres y mendigos, con el paso de los años, se unieron los edificios del Hospital de Santa Catalina y del Hospital de la Pasión (hasta entonces sólo para mujeres).
En los sótanos de este edificio estuvo hasta 1831 el Real Colegio de Cirugía de San Carlos.
Durante la Guerra Civil este hospital, llevado desde sus inicios siempre por órdenes religiosas, acogió a todos los soldados heridos de la Guerra, posteriormente, este edificio también funcionó como manicomio donde mucha gente estuvo durante años allí recluida, incluso los más peligrosos estuvieron esposados a los paredes con grilletes, pasados los años pasó a figurar como al servicio de la facultad de medicina, donde como dije antes, ejercía también como Anatómico Forense.
Desde siempre han circulado, cientos de historias acerca de muertes en extrañas circunstancias y de "espiritus" que eran vistos por los enfermos y acompañantes, hasta que en 1965, el hospital cierra sus puertas. Se habló por aquel entonces de demolerlo, abandonado por completo hasta que en 1977, la Academia de Bellas Artes de San Fernando, consigue que un Decreto Ley, lo declare Edificio protegido y monumento histórico.
En 1980, comienza su restauración, y en 1986 ya es sede no permanente de diversas exposiciones itinerantes. Es en de 1988, cuando otro Real Decreto lo declara como Museo Nacional Centro de Arte Reina Sofía y las distintas exposiciones tiene ahí su sede permanente.
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